鼢鼠是起源于低海拔的地下啮齿动物，360万年前随着青藏高原的隆升，凸颅鼢鼠属的部分群体被动升为高海拔物种，形成高海拔支系（高原鼢鼠、斯氏鼢鼠）和低海拔支系（中华鼢鼠、甘肃鼢鼠、秦岭鼢鼠、罗氏鼢鼠）共六个物种。高海拔支系的高原鼢鼠（Eospalax baileyi）生活在海拔2800～4600m的地下洞穴中，同时面临洞道内低氧和高海拔低压低氧的极端环境。低海拔鼢鼠包含四个物种，分布在0～2500m范围内。雨水较多的季节，海平面鼢鼠洞道内O2含量低至7.2%，CO2含量高达6.1%。凸颅鼢鼠属物种系统发育关系明确，成种动力清晰（图1），因此，不同海拔分布的鼢鼠为研究低氧适应提供了良好的模型。

图1｜凸颅鼢鼠属物种系统发育关系及分布地海拔

研究人员发现，与低海拔物种相比，高原鼢鼠的肺质量较大，红细胞数目较多，血红蛋白含量更高。此外，在高原鼢鼠种内，红细胞数目和血红蛋白含量随着分布海拔的升高而增加，这与预期的慢性缺氧反应一致（图2）。

图2｜鼢鼠的表型差异

为了探讨结构变异在高原鼢鼠缺氧适应中的作用，研究人员使用长读长测序组装了高原鼢鼠染色体水平的基因组。利用比较基因组学的方法，研究人员在高原鼢鼠的基因组中鉴定了发生扩张的基因家族和受选择基因，这些基因分别与缺氧诱导因子信号通路、自噬、免疫反应和DNA双链断裂修复等功能通路相关。

基于长读长重测序数据获得了凸颅鼢鼠属高质量的结构变异数据集，并且筛选出高原鼢鼠中特有的结构变异。这些结构变异涉及到的基因参与多种生物过程，包括心脏发育、肺部发育、应对缺氧、DNA损伤和修复等。有趣的是，研究人员也在低氧适应的明星基因（HIF1A，EGLN1，HSF1）中鉴定到了固定的结构变异，并通过双荧光素酶实验对结构变异的功能进行验证（图3），表明这些结构变异可能通过改变基因的功能帮助鼢鼠适应高海拔环境。

图3｜内含子区域的SV影响基因表达

另一方面，研究人员在高原鼢鼠与中华鼢鼠（低海拔）染色体水平的基因组间鉴定到18个大片段倒位（> 1 Mb），并且发现这些大片段倒位对基因组的潜在有害影响是有限的。研究人员重点关注了1号染色体上发生的重排。在高原鼢鼠中，染色体重排后，EGLN1基因从染色体的端部靠近异染色体区域移到了染色体臂中间，除此之外，还有一些与低氧适应、DNA损伤修复、免疫功能相关的基因也位于重排区域。为了进一步探讨重排的功能，作者从A/B区室、拓扑结构域（TAD）和显著互作区域三方面研究了重排对染色质三维结构的影响。值得注意的是，与中华鼢鼠相比，高原鼢鼠在此重排区域发生了TAD融合，融合后许多与高原适应相关的候选基因（EGLN1, GNPAT, EXOC8, SPRTN, DISCI,andTSNAX）都位于同一个TAD中（图4），显著影响了低氧适应相关基因的表达水平，为鼢鼠适应高海拔的机制提供了更多见解。因此研究人员推测，1号染色体上发生的重排很可能在低氧适应中起关键作用。

图4｜1号染色体的重排基因型以及对三维结构的影响

这一研究重大的启发价值在于：很多重大疾病如肿瘤、中风等都跟缺氧相关，地下鼠由于长期适应低氧环境，进化出了耐低氧、抗肿瘤和长寿等特征。高原鼢鼠低氧适应关键基因中的结构变异，可能作为未来治疗缺氧相关疾病的药物靶点起到重大作用。

兰州大学生态学院李克欣教授、刘建全教授和内布拉斯加大学Jay Storz教授为论文共同通讯作者。兰州大学生态学院博士生安绚、硕士生毛乐言、博士生王寅嘉、青海省人民医院徐芹芹为该论文共同第一作者。兰州大学生态学院李博文研究员等参与了本课题，该研究主要得到国家自然基金（32271691，32271691）、中央高校兰州大学优秀青年支持计划项目、十四五国家重点研发计划（2021YFD1200901）、引智计划（G2022175009L）、甘肃省基础研究创新群体（21JR7RA533）的资助以及兰州大学超算中心提供的计算资源。

内容来源 ｜兰州大学新闻网

编辑 ｜ 王文彬

责任编辑 ｜ 彭倩

原文链接｜兰州大学研究团队合作揭示基因组结构变异在高原鼢鼠低氧适应中的作用